La nature morte est, par définition, une peinture qui met en scène des objets inanimés. Cette peinture a un but didactique où chaque objet devient un symbole offert à la réflexion. Dans ce tableau se présente comme une vanité, par la présence du crâne qui, en évoquant l'idée de la mort ouvre une réflexion sur la vie, et cette vanité est ici intégrée au portrait fictif d'un saint, ce qui augmente la dimension méditative de l’œuvre.
Le mot vanité vient de l’Ancien Testament et reprend l’idée de “souffle léger”. Le thème de la Vanité dans la peinture espagnole remonte à l’importation de l’école de Leyde en Hollande vers 1620. Le genre se répand en Europe, en France, en Italie puis en Espagne.
Le crâne évoque par ailleurs la partie du squelette humain où se trouve la pensée. En représentant seulement cette partie anatomique, il montre le caractère charnel et éphémère du corps humain et amène la réflexion sur le memento mori, l’instant de la mort certaine et inévitable pour tous.
Saint Jérôme tient ici le crâne des deux mains, comme pour saisir la mort qui, dans la religion chrétienne, est perçue comme un passage, pour ceux qui ont dédié leur vie à agir moralement, vers la vie céleste.