Les lignes de force donnent une impression d’harmonie et de stabilité au tableau ; rien ne vient déranger l’activité du saint. Dans cette composition, le fond du tableau n’est couvert que d’un noir immense, englobant la majorité du tableau et ne laissant paraître que la figure du saint tenant ce crâne. Ce fond, qui ne contient aucune référence à un lieu en particulier, provoque une pause visuelle qui invite le regardeur à se concentrer sur l’œuvre jusqu’à la méditation.
Ce tableau se veut universel, ce qui entre dans les codes de la Contre-Réforme. En effet, à cette époque, la figure de saint Jérôme était très utilisée, donc connue de tous. Ici, le saint est dénué de ses attributs et n’est pas explicitement lié à son histoire, afin que celui qui regarde se concentre uniquement sur l'homme et son message. Ce fut une image très prisée dès le Moyen Âge qui fut utilisée pour glorifier le saint sur des panneaux qui lui étaient exclusivement consacrés dès la fin du XIVe siècle. Cette figure sert une dimension spirituelle et didactique. L’œuvre nous montre le débat intériorisé de Jérôme qui est en plein dilemme. C’est le rôle du spectateur de constater les tourments de saint Jérôme et de projeter en lui ses propres incertitudes, d’où l’intérêt de réaliser une œuvre ne possédant pas de contexte temporel précis, une œuvre universelle.